容器密封性測試

CCIT密封性測試

包裝容器密封完整性測試

生物藥物和化學(xué)藥物在結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、靶向性、開發(fā)成本、生產(chǎn)過程難度和給藥方法等方面存在差異?；瘜W(xué)藥物是通過化學(xué)合成生產(chǎn)的藥物，分子量一般為 1000Da 下面。由于結(jié)構(gòu)相對(duì)簡單，阿司匹林、維生素等生產(chǎn)、仿制和純化難度相對(duì)較低 C、小分子靶向藥物、蛋白質(zhì)降解藥物等 5000Da，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，三維結(jié)構(gòu)多樣，靶向性強(qiáng)，副作用小，不易模仿，技術(shù)壁壘高。例如，抗體藥物、疫苗、血液制品、肽、重組治療蛋白和基因細(xì)胞治療、ADC 藥物等，都是流行的生物藥物。

生物藥物中的活性成分通常對(duì)外部環(huán)境因素非常敏感，包括氧氣、臭氧、電甚至光等刺激因素。生物藥物包裝密封試驗(yàn)一直是制藥公司的痛點(diǎn)，因?yàn)楹茈y找到*無損的檢測方法，傳統(tǒng)的檢測方法包括色水法、微生物挑戰(zhàn)法屬于破壞性試驗(yàn)，市場上常見的高壓放電法等物理檢測方法對(duì)生物藥物的活性成分有潛在的損害，特別是當(dāng)電壓設(shè)置不當(dāng)、暴露時(shí)間長或電極距離過近時(shí)，很容易損害生物藥物的活性成分，這種現(xiàn)象是PDA美國藥典U在研究文獻(xiàn)中有一些報(bào)道SP 1207還指出，在應(yīng)用高壓放電法時(shí)，需要驗(yàn)證該方法對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

高壓放電法是生物產(chǎn)品的解決方案。高壓放電方法的原理是在待測樣品上添加高壓電，根據(jù)無缺陷包裝和缺陷包裝電氣參數(shù)的差異判斷包裝是否泄漏。微電流高壓放電方法要求包裝本身不導(dǎo)電，內(nèi)部藥品（一般灌裝量大于30%）導(dǎo)電，因此不適合檢測粉針劑和凍干針劑。適用于各種注水，特別適用于懸浮液、乳狀液、高濃度蛋白質(zhì)、粘性液體及各種生物制品等非常規(guī)注水。如果用真空檢漏法檢測這些非常規(guī)的水針注射，很容易堵塞漏孔，特別是小漏點(diǎn)，導(dǎo)致漏點(diǎn)產(chǎn)品誤檢為無漏點(diǎn)。如果產(chǎn)品放置一段時(shí)間或反復(fù)測試，則泄漏孔更容易堵塞。

美國藥典同時(shí)引用了合規(guī)高壓放電法和真空衰減法。高壓放電法作為真空衰減法的補(bǔ)充方法，可以聯(lián)合解決各種注射劑的泄漏檢測，包括粉針劑、凍干劑、常規(guī)注射劑和非常規(guī)注射劑，以應(yīng)對(duì)嚴(yán)格法規(guī)帶來的挑戰(zhàn)。

近年來，中國關(guān)于注射劑一致性評(píng)估的法規(guī)明確要求進(jìn)行包裝緊密性驗(yàn)證。由于注射劑種類繁多，一些注射劑，尤其是生物制品，有非傳統(tǒng)的水針頭，如懸浮液、乳液、蛋白質(zhì)或粘性液體。目前流行的真空衰減法不能解決此類藥物的應(yīng)用，微電流高壓放電法將是理想的選擇。與傳統(tǒng)的高壓放電：

01 高壓放電法在不損壞封裝的情況下進(jìn)行正常檢測，可以使用比傳統(tǒng)高壓放電法更低的高壓進(jìn)行檢測，但仍然可以獲得更好的檢測靈敏度。因此，可以避免高電壓設(shè)置對(duì)包裝造成的潛在損壞，尤其是用于檢測針尖薄弱的安瓿時(shí)。

02當(dāng)相同的高壓檢測產(chǎn)品用于無破損藥品時(shí)，微電流高壓放電法在包裝內(nèi)壁產(chǎn)生的電壓是傳統(tǒng)高壓放電法的1/20，大大降低了藥品在包裝內(nèi)破損的概率。

03不要破壞生物活性物質(zhì)和產(chǎn)品的穩(wěn)定性。由于可以使用相對(duì)較低的高壓進(jìn)行檢測，并且在檢測期間傳輸?shù)桨b內(nèi)壁的電壓顯著降低，因此可以避免對(duì)生物活性物質(zhì)或產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。研究表明，傳統(tǒng)的高壓放電方法可能會(huì)破壞生物活性物質(zhì)或產(chǎn)物的穩(wěn)定性。

04降低了對(duì)液體傳導(dǎo)性的要求。傳統(tǒng)的高壓放電法要求液體電導(dǎo)率大于5μS/cm，而微電流高壓放電法可檢測1μS/cm的液體電導(dǎo)率，如注射用水或無明顯導(dǎo)電物質(zhì)（如鹽）。因此，微電流高壓放電法的應(yīng)用范圍更廣。

05微電流高壓放電法的靈敏度較好。與傳統(tǒng)的高壓放電法相比，微電流高壓放電法的靈敏度是傳統(tǒng)高壓放電法的兩倍以上，數(shù)據(jù)分離效果更好，可以避免因靈敏度不足而導(dǎo)致的假陰性和假陽性結(jié)果。

06檢測過程中幾乎沒有臭氧。由于高壓放電暴露，它是將空氧氣中的氣體轉(zhuǎn)化為臭氧。傳統(tǒng)的高壓放電方法在檢測過程中容易產(chǎn)生臭氧，通常可達(dá)數(shù)百ppb。由于臭氧具有很強(qiáng)的氧化性，這種濃度的臭氧可能會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性或使藥物變質(zhì)。